C'est en 1993 et avec Forrest Gump, qu'il va lancer sa carrière avec deux nominations pour meilleur acteur en 1995. En 2004, il commence sa première série télévisée régulière, Les Experts : Manhattan, dans laquelle il joue le rôle du détective Mac Taylor pendant neuf saisons. Plusieurs épisodes ont permis à Sinise de montrer les prouesses musicales, y compris dans un épisode de la deuxième saison, où Mac Taylor joue de la guitare basse dans un club de jazz avec des musiciens Kimo et Carol Williams et Danny Gottlieb, membres du Lt. Dan Band, cofondé par Gary Sinise et Kimo Williamsen en 2003. Le groupe est cité pour le personnage de Sinise dans Forrest Gump. Il a cofondé Operation Iraqi Children avec l'écrivain Laura Hillenbrand. Le but de cette fondation est d'aider les enfants à accéder à l'apprentissage scolaire dans de meilleures conditions et avec des outils (école mais aussi cahiers, crayons…). Gary Sinise dit que « l'Irak est dans les nouvelles tous les jours et la plupart de ce qui est mauvais. Mais il y a des histoires positives. Et comme nos soldats sont là pour la reconstruction des écoles, aider les enfants est l'un d'entre eux ». En juin 2008, Gary Sinise a soutenu la candidature du sénateur John McCain à la campagne des primaires républicaines présidentielles de l'Arizona et en décembre de la même année, il reçoit la Presidential Citizen Medal des mains de George W. Bush. Après l'arrêt de Les Experts : Manhattan en février 2013, il se consacre pleinement à sa fondation Gary Sinise Foundation. Près de deux ans après, il est choisi pour incarner le personnage principal nommé Jack Garrett, dans le deuxième spin-off de la série Esprits criminels, Esprits criminels : Unité sans frontières, déclarant que c'est un « privilège de travailler avec des scénaristes aussi talentueux que Mark Gordon et Erica Messer. » Il rejoindra par ailleurs son ami Joe Mantegna qui officie dans la série originale depuis 2007.
Forrest Gump
1994
Rôle : Lieutenant Dan Taylor
La Ligne verte
1999
Rôle : Burt Hammersmith
Captain America : Le Soldat de l'hiver
2014
Rôle : The Smithsonian Narrator (voice)
Apollo 13
1995
Rôle : Ken Mattingly
La Rançon
1996
Rôle : Det. Jimmy Shaker
Les Rebelles de la forêt
2006
Rôle : Shaw (voice)
Mémoire effacée
2004
Rôle : Dr. Munce
Tom Hanks: A League of His Own
2016
Rôle : Self
Mort ou Vif
1995
Rôle : Marshall
Piège fatal
2000
Rôle : Gabriel Mercer
Snake Eyes
1998
Rôle : Kevin Dunne
J'y crois encore
2020
Rôle : Tom Camp
Finding Noah
2015
Rôle : narrator
Un mariage
1978
Rôle : Extra (uncredited)
Made-Up
2002
Rôle : Duncan Tivey
Des souris et des hommes
1992
Rôle : George Milton
Mission to Mars
2000
Rôle : Jim McConnell
Impostor
2001
Rôle : Spencer Olham
La villa des souvenirs
2003
Rôle : Terry McQuinn
SGT. Will Gardner
2019
Rôle : Larry
When We Left Earth
2008
Rôle : Narrator
True West
1984
Rôle : Austin
Truman
1995
Rôle : Harry S Truman
La Couleur du mensonge
2003
Rôle : Nathan Zuckerman
La Grande Arnaque
2004
Rôle : Ray Ritchie
Beyond Glory
2015
L'histoire de Joe Bell
2020
Rôle : Sheriff Westin
Inside The Space Shuttle
1998
Rôle : Gary Sinise (Voice)
Saving Wrigley Field
2021
Rôle : Narrator
The Grapes of Wrath
1991
Rôle : Tom Joad
Bruno
2000
Rôle : Dino Battaglia
Section 44
1992
Rôle : Vance 'Mother' Wilkins
Sur le chemin de la guerre
2003
Rôle : George Wallace
Jack the Bear
1993
Rôle : Norman Strick
Dans l'enfer de l'alcool
1989
Rôle : Ebby
Albino Alligator
1997
Rôle : Milo
Beyond All Boundaries
2009
Rôle : Ernie Pyle
Must See TV: An All Star Tribute to James Burrows
2016
Rôle : Self
Magnifique désolation : marchons sur la lune
2005
Rôle : Gene Cernan
The Final Days
1989
Rôle : Richard Ben-Veniste
George Wallace
1997
Rôle : George C. Wallace
A Gentleman's Game
2002
Rôle : Foster Pearse
Family Secrets
1984
Rôle : Motorcyclist
The Best of The Tony Awards: The Plays
2006
Rôle : Randle P. McMurphy (segment "One Flew Over the Cuckoo's Nest")
It's the Rage
1999
Rôle : Morgan
That Championship Season
1999
Rôle : Tom Daley
Steve McQueen: American Icon
2017
Rôle : Narrator (voice)
CinemAbility: The Art of Inclusion
2018
Rôle : Self
This Old Cub
2004
Rôle : Himself
The Most Magical Story on Earth: 50 Years of Walt Disney World
2021
Rôle : Self
Through the Eyes of Forrest Gump
1994
Rôle : Self
Lost Moon: The Triumph of Apollo 13
1996
Rôle : Self
We Believe
2009
Rôle : Narrator
Chasing October
2007
Rôle : Self
LIFT - Connecting Humanity
2024
Rôle : Himself
D-Day Veterans Return to Normandy - 75 Years Later
2023
Rôle : Self
Chicago Cubs: The Heart and Soul of Chicago
2011
Rôle : Narrator (voice)
A Game of Honor
2011
Rôle : Narrator